دیابت نوع 1 از نقطه نظر سلولهای بتا

25سپتامبر 2020- دیابت نوع 1 یک بیماری خود ایمنی است که با حمله ی اشتباه سلولهای T سیستم ایمنی بدن به سلولهای تولید کننده انسولین، به نام سلولهای بتا در لوزالمعده، رخ می دهد. دیابت نوع 1 که معمولاً در کودکان و بزرگسالان تشخیص داده می شود، حدود پنج درصد از کل موارد دیابت را تشکیل می دهد.

مطالعه ی بیولوژیکی دیابت نوع 1 به دلایل زیادی مشکل است. یکی از این دلایل اینست که ظهور علایم این بیماری در یک فرد زمانی اتفاق می افتد که سلول هایT تخریب سلول های بتا را از مدت ها پیش - ماه ها یا حتی سالها – آغاز کرده اند. همچنین، عامل اصلی ابتلا به این بیماری اغلب نامشخص است. تعدادی از پروتئین های سلول بتا می توانند پاسخ ایمنی را تحریک کنند.

در تحقیقی که 22 سپتامبر درCell Reports Medicine منتشر شد، محققان آزمایشگاه پرفسور Jaenisch در موسسهWhitehead ، یک سیستم آزمایشی جدید را برای مطالعه ی بسیار دقیق تر مکانیسم های دیابت نوع 1 ، با تمرکز بر چگونگی پاسخ سلول های بتا به حمله ی سلولهای T سیستم ایمنی بدن، ابداع کردند. با انجام این کار، آنها ویژگی هایی از این بیماری را کشف کردند که می توانند هدف درمان های آینده باشند.

دکتر Haiting Ma، دانشجوی فوق دکترا از آزمایشگاه پرفسور Jaenisch، و نویسنده ی اول این مقاله گفت: در اینجا سوال ما این بود، که پس از فعال شدن سلولهایT ؛ چه وقایعی در سلولهای بتا رخ می دهد؟ آیا می توانیم برخی از فرصتهای بالقوه برای مداخلات درمانی را کشف کنیم؟

محققان برای دستیابی به این هدف از یک رویکرد زیست شناسی مصنوعی استفاده کردند.

محققان سلول های بنیادی پرتوان انسانی را به سلولهای عملکردی بتا تبدیل کرده و با استفاده از تکنیک هایCRISPR ، یک آنتی ژن مدل به نام"CD19"را به این سلول ها افزودند. آنها نشان دادند که پس از کاشت این سلولها در بدن موشهای دیابتی، آنها به عنوان سلولهای بتا( تولید کننده انسولین) عمل می کنند. با دریافت این سلول ها، سطح گلوکز در موش ها بهبود یافت.

آنها سپس اجزای این بیماری خودایمنی را با استفاده از سلولهای ایمنی مهندسی شده به نام سلولهای CAR-Tتکثیر کردند. سلولهایCAR-T ، سلولهای T مهندسی شده ای هستند که برای حمله به نوع خاصی از سلولها ساخته شده اند. به عنوان مثال، آنها می توانند برای درمان انواع خاصی از سرطان بطور اختصاصی به سلولهای تومور هدف حمله کنند. برای مدل دیابت، محققان این سلول ها را طوری مهندسی کردند که گیرنده هایی را برای آنتی ژن مدلCD19 در خود داشته باشند.

هنگامی که محققان سلولهای بتای مصنوعی و سلولهای CAR-T را با هم در یک محیط کشت قرار دادند، شاهد سیستمی بودند که تقلیدی از یک نسخه ی ساده  از دیابت نوع 1 بود، بطوریکه سلولهای CAR-T به سلولهای بتا حمله کرده و باعث شدند آنها وارد فرایند مرگ سلولی شوند. محققان همچنین توانستند این استراتژی را در موش های انسانی(humanized mice[1]) ، پیاده سازی کنند.

محققان با استفاده از سیستم آزمایشی جدید خود توانستند برخی از فاکتورهای جالب در واکنش سلولهای بتا به شرایط دیابتی را شناسایی کنند. آنها دریافتند که سلولهای بتا مکانیسم های محافظتی مانند تولید پروتئینPDL1  را افزایش می دهند. PDL1 پروتئینی است که در سلولهای غیر مضر بدن وجود دارد و در شرایط عادی از حمله سیستم ایمنی به آنها جلوگیری می کند.

دکتر Ma، گفت: مطالعات پیشین نشان داد که تغییرات در میزانPDL1 با دیابت نوع 1 ارتباط دارد. حال، ما می خواستیم بدانیم که آیا با القای افزایش بیان این پروتئین مفید، می توان سلولهای بتا را از حمله ایمنی نجات داد؟ وی ادامه داد: ما دریافتیم كه می توانیم به سلولهای بتا با بیان بالاترPDL1 ، كمك كنیم. با افزایش بیان PDL1، آنها توانستند در این مدل بهتر عمل کنند، اگر همین نتیجه در سلول های انسانی تأیید شود، افزایش بیان PDL1 می تواند به عنوان یک روش درمانی بالقوه ارزیابی گردد.

یافته ی دیگر مربوط به نحوه ی مرگ سلولهای بتا پس از حمله سلولهایT بود. محققان دریافتند ژنهایی که پس از حمله ی سلولهای T، در سلولهای بتا بیشتر بیان می شوند، با شکل معمول مرگ سلولی یا آپوپتوز(apoptosis) ارتباط ندارند، بلکه با نوعی مرگ سلولی ناشی از التهاب و خشن تر به نام پیروپتوز(pyroptosis) ارتباط دارند.

دکتر Ma، گفت: نکته جالب در مورد پیروپتوز این است که باعث می شود سلول ها محتوای خود را آزاد کنند. این در تضاد با آپوپتوز است، که به عنوان مکانیسم اصلی پاسخ خود ایمنی در نظر گرفته می شود. ما فکر می کنیم که پیروپتوز می تواند در پیشبرد این واکنش خود ایمنی نقش داشته باشد، زیرا محتوای سلولهای بتا شامل آنتی ژن های بالقوه متعددی است که اگر آزاد شوند، می توانند توسط سلولهای ارائه دهنده آنتی ژن، انتخاب شوند و شروع به ایجاد این خود ایمنی کنند.

 روند پیروپتوز در زمینه ی خود ایمنی سلولهای بتا می تواند با استرس ER در سلولهای بتا که نوعی از سلولهای بسیار ترشحی هستند، مرتبط باشد. در واقع ، یک ماده شیمیایی القاکننده ی استرس در ER باعث افزایش نشانگر پیروپتوز می شود.

اگر محققان بتوانند راهی ایمن برای مهار فرآیند پیروپتوز در انسان پیدا کنند، به طور بالقوه می توانند از شدت واکنش خود ایمنی که مشخصه اصلی دیابت نوع 1 است، بکاهند. واسطه پیروپتوز، پروتئینی به نام کاسپاز -4 است که دانشمندان توانسته اند آن را در آزمایشگاه مهار کنند. اگر این مورد در سلولهای بتای بیماران تأیید شود، مهارکاسپازها نیز می تواند به عنوان یک مکانیسم درمانی مورد استفاده قرار گیرد.

دکتر Ma و پرفسور Jaenisch، قصد دارند با استفاده از سلولهای بنیادی پرتوان القایی گرفته شده از بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 ، مکانیسم های اتوایمیونیتی مسئول بیماری خود ایمنی در انسان را بررسی کنند. دکتر Ma، گفت: این سلولها می توانند به سلولهای ایمنی مانند سلولهایT ، B، ماکروفاژ و سلولهای دندریتیک متمایز شوند، و ما می توانیم نحوه تعامل آنها با سلولهای بتا را بررسی کنیم.

آنها همچنین قصد دارند سیستم تجربی جدید خود را بهبود ببخشند. پرفسور Jaenisch، گفت: این سیستم، پاسخ ایمنی مصنوعی بسیار قوی و مهار پذیری را ارائه می دهد كه می توانیم از آن برای مطالعه دیابت نوع 1 استفاده كنیم. در آینده می توان از آن همچنین برای مطالعه سایر بیماریهای خود ایمنی استفاده کرد.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2020-09-diabetes-beta-cell-perspective.html